Atención: este post puede ser considerado como spoiler, aunque en él no se cuenta toda la trama ni el final del film.
12 Monos nos pone en la tesitura de estar en el año 2035, la superficie terrestre está dominada por los animales y las inclemencias del clima. El ser humano casi desaparece en 1996 cuando comienza a esparcirse un peligroso virus, y por su acción mueren 5.000 millones de personas, en 1997 sólo sobrevive un 1% de la población mundial, que se ve obligada a vivir bajo tierra. En este aterrador panorama se nos presenta a James Cole, uno de los pocos supervivientes que vive en una celda, y es seleccionado como "voluntario" para una misión. Su misión es viajar al pasado y encontrar las claves que ayuden a desentrañar como llegó a escapar el virus, y cuales fueron las verdaderas intenciones del grupo denominado El Ejército de los 12 Monos.

En el primer intento, Cole es enviado a 1990 mucho antes de que se produjeran los hechos del virus. En esta época es detenido y declarado enfermo mental, precisamente antes de ser internado en una institución, es reconocido por la psicóloga Kathryn Railly, quien intenta como ha llegado hasta allí y qué enfermedad padece. Entonce Cole le empieza de decir que no debería estar allí, que tiene una misión, puesto que cree estar en 1996. Sin embargo, ha llegado 6 años antes, por lo tanto no hay nada que investigar. De ese momento, está cautivo en un manicomio, en el cual conoce a Jeffrey Goines, un paranoico que le ayudará a escapar. Pero Cole no consigue ir muy lejos, y es capturado, drogado y encerrado en una celda de máxima seguridad. Acto seguido, desaparece de la celda su viaje al pasado ha terminado. Mientras en 1990, creen que ha huido por un minúsculo respiradero, en el 2035 creen que ha despediciado el tiempo en divertirse al no traer pruebas concluyentes sobre el virus. Nada más alejado de la realidad, Cole ha pasado un auténtico calvario porque le han enviado a la época equivocada.

En un segundo intento, Cole es enviado esta vez sí a 1996, aunque antes pasa unos minutos en la I G.M. donde encuentra a José su compañero en las cárceles del mundo subterráneo del 2035, durante estos minutos en medio de una trinchera francesa en plena ofensiva, Cole intenta hablar con José, pero no lo consigue y este es herido con un impacto de bala en una de sus piernas. De esta guisa, retorna a 1996 donde va en busca de la doctora Railly, quien está dando una conferencia sobre extraños casos de enfermos mentales que parecían venidos de otra época. A la salida de la conferencia Cole secuestra a la doctora Railly, y le obligará a ayudarle en busca del origen de virus, entre otras cosas porque no sabe conducir. Tras haber estado en Baltimore, Cole junto a la doctora se dirigen a Filadelfia. Allí tras dar muchas vueltas, zafarse de otros tantos peligros encuentran el cuartel del Ejército de los 12 Monos, que resultar ser el local de un grupo de ecologistas. Allí Cole los interroga, y estos le dan datos acerca de su jefe Jeffrey Goines (su antiguo compañero de manicomio en el 90), quien es el hijo de un multimillonario investigador. Al conseguir esa información Cole, corre hacia la fiesta organizada por el padre de Jeffrey. Para no despertar sospechas, encierra a la doctora en el maletero del vestusto Jaguar de los ecologistas (qué ironía), quien previamente le había extraído la bala de la I G.M.
Cole es interceptado por la seguridad de la mansión donde se da la gran fiesta de alto copete. La seguridad llama Jeffrey para que les diga si lo conoce, y en un primer momento se hace el sueco, pero al mencionar los 12 Monos, Jeffrey lo reconoce y empiezan a charlar de forma poco amistosa, y acaban peleándose porque no reconoce nada sobre el grupo y el virus. En ese momento, toda la seguridad persigue a Cole y este corre hacia el coche, para sacar a la doctora Railly. Esta enfadada le pega, y le dice que se rinda que ella puede ayudarle en su enfermedad, Cole poco a poco cree que realmente está enfermo, y desea no volver al futuro que ahora ve como una invención de su mente. Sin embargo, mientras chapotea en un pequeño charco desaparece de nuevo, su viaje ha terminado.

Cuando despierta en 2035 el grupo de científicos que le han ordenado las misiones, se muestra muy satisfecho con su trabajo y es indultado. Pero en esta vuelta Cole se muestra reacio a creer en ellos y afirma que son producto de su imaginación. Mientras en 1996 la doctora Railly comienza a ver en la historia de Cole algo más que una invención de un enfermo mental, al ser informada por la policía que la bala que le extrajo a Cole, era de antes de 1920, y es entonces cuando revisa alterada el material de su conferencia, y ve horrorizada por la certeza como la foto de la I G.M. se ve a José y a Cole de fondo. De este modo, la doctora Railly comprende la gravedad del asunto del virus, y se dirige al cuartel general del Ejército de los 12 Monos. Sin embargo, allí nadie se inmuta están preparando los pormenores de su plan. Así que mientras la doctora hace una pintada en las parte exterior del local donde se encuentran el grupo de los 12 Monos, aparece de nuevo en 1996, James Cole quien pretende ser curado por la doctora de una enfermedad que no tiene, él es realmente un viajero del tiempo. Ambos huyen de la policía que les persigue, a uno por secuestrador y a la otra por sospecha. Se refugian en un hotel de mala muerte, donde intentan llegar a alguna conclusión sobre lo que está ocurriendo, pero son interrumpidos por una proxeneta que cree que Railly es una prostituta que está en zona, Cole la defiende, y este escándolo llama la atención de la gente del lugar y llaman a policía, de nuevo tienen que huir. Y una vez, que los han despistado, se deciden a realizar la llamada que les conecte con los científicos del futuro (la cabina se encuentra al otro lado de la calle), esta la hace Railly, y cuando vuelve con Cole, le dice que es sólo es un empresa de alfombras, y mientras le expone lo que ha dicho por teléfono Cole recita sus mismas palabras, ese mensaje sí llegó al futuro. Desconcertados se compran unas ropas y pelucas, para no se reconocidos, su objetivo es escapar hacia Florida, para ello se dirigen al aeropuerto. De camino a este, abordo de un taxi ve como unos animales recorren otras carreteras y el cielo, por la radio se habla de los 12 Monos un grupo ecologista radical, que ha dejado escapar a todos los animales del zoológico y que ha encerrado al padre de Jeffrey en una jaula. Por tanto, entre alivio y sorpresa Railly y Cole respiran alividos, piensan que no hay tal virus. Pero una vez en el aeropuesto, se sucederan todo tipo de acontecimientos, entre ellos el verdadero culpable de la expansión del virus, todo ello se desvela a través del sueño de Cole (que se repite de forma muy fragmentada a lo largo de la toda la película) siendo este totalmente real y que da desenlace a esta genial película.